发病机制
发病机制:药物性皮炎的发病机制较复杂,可通过免疫或非免疫机制发生。
1.免疫性药物反应的病理机制 即变态反应,多数药疹由变态反应机制引起。引起免疫性药物反应的药物有些是大分子物质,属全抗原,如血清、疫苗及生物脏器和蛋白制品等。而多数药物是低分子量化合物,属半抗原或不全抗原,本身无抗原性,必须在机体内与载体蛋白或组织蛋白共价结合后成为全抗原,才具抗原性而引起药物变态反应。另外,药物本身可与蛋白质载体结合成全抗原,也有的药物是由其降解产物或其在体内的代谢产物与蛋白质载体结合成全抗原。药物由于其化学结构不同,在机体内的代谢产物也各异,药物中还含有各种杂质成分,也可引起变态反应(如胰岛素及ACTH等),因此药疹的发病机制和症状均较复杂,常常一种药物可引起不同的皮疹和症状,而同一种皮疹和症状又可由不同的药物引起。一般变态反应性药疹发生的机制有以下4型:
(1)Ⅰ型变态反应:即IgE介导的药物反应,速发型反应可发生在应用药物后数分钟内,以青霉素发生率高,临床上皮肤、消化道、呼吸道、心血管均可受累,一般有程度不等的瘙痒、
荨麻疹、支气管痉挛和喉水肿,严重时可引起过敏性休克或死亡。主要是肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放各种化学介质所致,这些介质包括组胺、腺苷、类脂如淋因子、前列腺素、血小板活化因子以及各种酶。
(2)Ⅱ型变态反应:为药物诱导的细胞毒反应,该反应可累及各种器官包括肾、心、肺、肝、肌肉、外周神经、造血系统等。有3种可能机制:
①药物直接与组织发生反应而在细胞表面形成半抗原簇,提高细胞对抗体易感性而遭受抗体或淋巴细胞介导的毒性反应。
②药物抗体复合物可结合于细胞表面而损伤细胞。
③药物可诱导抗组织特异性抗原的免疫反应,如服用α甲基多巴的患者可形成抗红细胞抗原的抗体。细胞毒反应常累及造血系统如血小板、红细胞。
(3)Ⅲ型变态反应:即免疫复合物介导的药物反应,该型特点为发热、关节炎、肾炎、神经炎、水肿、
荨麻疹和斑疹。引起上述反应必须是抗原在循环中长期存留,形成抗原抗体复合物。血清病是由该机制所引起,血清病发生于药物进入6 天或更长,潜伏期也就是抗体合成所需的时间。产生免疫复合物型反应的抗体主要是IgG、IgM。能产生类似血清病样反应的药物包括青霉素、磺胺、硫氧嘧啶、胆囊造影剂、染料、二苯基乙内酰胺、对氨基水杨酸、链霉素等。
(4)Ⅳ型变态反应:即细胞介导的迟发型反应,此型在局部接触药物发生皮肤过敏反应中已得到证实。麻疹样药疹、
湿疹型药疹、
接触性皮炎及肺部过敏性胸膜炎中细胞介导的迟发型过敏反应机制起重要作用。
近年来,在发疹型药疹的发病机制研究中不断有进展,目前已对其致敏淋巴细胞、特异性抗体及其与郎汉斯细胞(Langerhans cells)关系以及某些炎症因子作用有了较深入的研究。
2.影响药物变态反应的因素 药物引起变态反应,只有少数人会发生,如用过青霉素患者多数可产生青霉素抗体,再次应用青霉素时并非都出现药物反应。因此导致发生变态反应性药疹,其间受许多因素影响。
(1)与病毒感染关系:病毒感染提高了药疹尤其是发疹性药疹的发生率。观察发现,在急Epstein Barr virus(EBV)感染的患者,应用氨苄西林(氨苄青霉素)治疗,药疹发生率可高达80%~100%,以后又发现在巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染者发生率也增高。可能与两个因素有关,一是病毒感染可通过损伤细胞药物代谢酶的活性而引起获得性药物代谢异常,二是由于病毒感染提高了非特异性细胞毒性反应而致。
(2)药物的特性:分子量和结构复杂性增加,其抗原性增加,这些属于大分子药物,如蛋白、肽类激素。多数药物是小分子,分子量小于1000Dal,只能作为半抗原,需与体内组织大分子结合形成完全抗原引起变态反应,单独小分子药物不能诱导发生变态反应。
(3)用药方法及个体差异:用药途径影响免疫反应的性质,皮肤外用药一般发生迟发
性变态反应,而口腔和鼻腔用药则分泌IgG、IgA,少有IgM。一些抗原(如毒葛)外用于皮肤易致敏,但用于口服或黏膜表面则不致敏。静脉用药是临床引起过敏反应的常见给药途径,与胃肠给药相比,口服β-内酰胺(lactam)抗生素则较少引起反应。另外,个体代谢存在变异,吸收代谢及用药程度可改变免疫反应,如在肼苯达嗪代谢乙酰化过程较慢的患者中,该药可引起与ANA形成相关的
狼疮样综合征,而在其他药物代谢正常的患者则不常出现上述症状。
(4)遗传因素:药物在体内可通过氧化、还原、水解和结合而代谢,与代谢有关的各种酶在遗传基础上发生变化,如机体中某些药物代谢酶如乙酰化酶、谷胧甘肤S转移酶、环氧化物水解酶等缺陷,则这种物质的产生与细胞对它们的代谢会发生不平衡,因而引起机体反应,另外这些中间产物还可与细胞中大分子蛋白质发生共价结合引起变态反应。有研究发现药疹的发生与人类白细胞抗原(HLA)类型有关,如嗦吟醇药疹的发生就与 HLA 密切相关。也有认为有些人胃肠道中分泌IgA遗传性缺乏,易受细菌侵袭而破坏,蛋白性物质进入体内易发生过敏反应,这些受遗传因素发病者也叫做特异体质。
3.光感作用 有些药物具光敏性,在同时有紫外线照射下才发生反应。光感作用有两种,即光变态反应和光毒性反应。光变态反应是光线改变了药物半抗原本身或改变抗原结合蛋白载体,形成一种完整的光抗原而产生变态反应,药物本身无害,一般与剂量无关。这种反应可持续很久,停药后患者即使无日光作用,也常保持过敏状态。光毒反应常表现为加重的晒斑,在药物首次应用时即可发生,发生率和严重性呈剂量依赖性,与照光量亦相关。体外证实有3种药理性机制:
(1)兴奋状态光毒分子与生物靶形成共价化合物直接作用于靶组织;
(2)光毒分子吸收质子形成稳定的光产物对生物基质有毒作用;
(3)光毒分子在光刺激下将能量转给氧分子,形成有毒性的活化氧如单氧、超氧及氢化氧。有研究提示,循环中效应细胞和血清蛋白依赖系统起关键作用。引起光感作用的药物有50余种、5大类,包括磺胺及其衍生物、吩噻嗪类、四环素族、补骨脂类、其他如灰黄霉素、抗组胺药等。亦有报道萘啶酸(nalidixic acid)、口服避孕药等亦可引起。
4.药物的交叉过敏和多元过敏 交叉过敏是对在化学结构上类似的或含有同一基本结构的药物,均可引起过敏反应。如磺胺类药物有“苯胺”核心,对磺胺过敏者,亦可能对含有“苯胺”核心的其他药物,如普鲁卡因、对氨柳酸发生过敏。这时则在第一次用药后24h内即可发病,不需经过4~5天以上的潜伏期。多元过敏是指有些药疹患者,当在药疹发展至高峰时对其他多种药物也发生过敏,而这些药物的化学结构无相似之处。
5.非免疫性药物反应的病理机制
(1)免疫效应途径的非免疫活化:药物直接刺激发生临床上酷似的变态反应,但不依赖免疫的介导,常见有以下3种作用机制:
①药物可直接作用于肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放介质,临床上表现为过敏性
荨麻疹、血管性水肿。常见药物有鸦片类、多黏菌素B、四环素D、放射介质、左旋糖苷;
③花生四烯酸代谢异常,如阿司匹林及其他非激素类抗炎药的过敏样反应,其机制是抑制环氧化酶而干扰前列腺素合成,使花生四烯酸前列腺素减少。
(2)药物过量:药物过量的表现大多数较为一致,是可以预测的,常为该药物药理作用的加重。但对药物吸收、代谢或排泄速度个体存在差异,故在常规剂量亦可出现。多见于老年人和肝、肾功能不良者。
(3)累积毒性:常见药物或代谢产物在皮肤中累积,呈有色分布,如长期服用银、金、汞等,这些药物可在皮肤或黏膜中的吞噬细胞内沉淀。另外有些患者服用大剂量氯丙嗪后,药物或其代谢产物可与皮肤内色素结合。
(4)药物的副作用:有些药物在产生正常治疗作用的同时出现一些副作用,如化疗时应用细胞毒药物引起脱发、胃肠疾病、出血凝血障碍等。
(5)生态失衡:由于药物改变了皮肤黏膜、内脏正常菌群分布,抑制某些微生物生长,而另一些微生物过度生长,如应用广谱抗生素引起的口腔、外生殖道、内脏念珠菌病。
(6)药物相互作用:有3种机制相互作用引起不良反应:
①竞争同样的蛋白结合位点,如阿司匹林或保泰松可取代香豆素,导致出血反应;
②一种药物可刺激或抑制另一种药物降解所需要的代谢酶;
③一种药物干扰另一种药物的排泄,如丙磺舒能减少肾脏对青霉素的排泄。
(7)代谢改变:药物可改变机体的代谢状况以诱导发生皮肤反应。如苯妥英(大仑丁)干扰叶酸吸收代谢,增加患阿氟他口炎的危险,顺维甲酸可改变脂代谢,提高低密度脂蛋白水平引起黄瘤病。
(8)加重原有的皮肤病:许多药物可加重已存在的皮肤病,如锂(lithium)能加重痤疮和
银屑病,且有剂量依赖效应。β受体拮抗剂可诱发
银屑病样皮炎;皮质激素停用后加重
银屑病和变应性皮炎;多种药物可诱发或加重无皮肤表现的
红斑狼疮,而西咪替丁(甲氰咪胍)可使皮肤
红斑狼疮加重;顺维甲酸可加重酒渣等。
(9)遗传性酶或蛋白质缺乏:遗传性酶缺乏可发生药物反应,已知有2种机制:
①清除药物毒性产物代谢的酶缺乏,如苯妥英(大仑丁)过敏性综合征即由于患者缺乏环氧化酶,该酶是苯妥英毒性产物代谢所必需。
②正常生化代谢所必需的酶不足,而药物可使其进一步减少,如在溶血血栓酶原蛋白C缺乏的杂合子患者中,香豆素引起皮肤坏死。
中医认为,禀赋不耐,食入禁忌,蕴热中毒。或因脾湿不运,蕴湿化热感毒,湿热毒邪发于肌肤而致病。严重者毒热入营,可致气血两燔。
临床表现
临床表现:
1.全身症状 常呈急性发病,轻者可无全身症状,重者可在发疹前后或同时伴有不同程度的全身症状。
(1)药物热:一般在用药后一周左右发生,短者仅1~2天,长者可达数周。可单独发生,但多与皮疹同时发生。热型大多为弛张型,也可为稽留型,重者可达40℃以上,一般停药后1~2天内体温可下降。
(2)过敏性休克:是药物反应中最严重的一种,属全身性速发型变态反应。通常发病急骤,一般在用药后5~30min发生,少数可在连续用药过程中发生。以急性循环衰竭为主要特征,若不及时抢救,常可危及生命。最常见由青霉素,其次为链霉素、普鲁卡因等引起。多见于20~40岁成人,女较男为多。主要临床表现是迅速出现休克,即血压急骤降到10.6/6.0kPa以下,出现
意识障碍,轻则意识朦胧,重则
意识丧失。在休克出现之前或同时常出现以下症状:
①皮肤黏膜:皮肤潮红,瘙痒,继之出现
荨麻疹、血管神经性水肿,鼻、眼、咽喉等处黏膜也出现水肿,尤其喉头水肿严重者可致呼吸困难甚至窒息;
②呼吸系统:由于喉头、气管及肺间质水肿,痰液增多,并有支气管痉挛,患者出现胸闷、哮喘、憋气、发绀和呼吸困难,甚至呼吸停止;
③循环系统:出现心悸、出汗、脉细速、面色苍白、肢冷、发绀、血压迅速下降,最终心跳停止;
⑤意识改变:开始烦躁、恐惧、头晕,继之出现意识朦胧甚至
昏迷。
(3)内脏损害:较皮肤损害少见,由于药物毒性作用或变态反应所致。包括:
①肝脏反应:可表现为中毒性肝炎,谷丙转氨酶往往增高,严重者可致黄色肝萎缩而死亡。常见引起的药物有砜类、磺胺等;
②肾脏反应:临床表现与肾炎类似,有时可发生
急性肾功能衰竭。引起的药物有青霉素、磺胺、利福平、头孢菌素和苯妥因等;
③造血器官反应:表现有贫血、白细胞或血小板减少等,引起的药物有砜类、磺胺等。
2.皮肤黏膜损害 皮肤发疹类型复杂,是多种多样的,可以类似其他皮肤病和发疹性传染病,但基本特点是发病突然,一般均对称分布(固定型药疹除外),泛发全身或偶仅限于局部,损害多形,常伴瘙痒。临床上按皮损形态可分为以下几种:
(1)猩红热或
麻疹样红斑:较为常见,皮损呈弥漫性鲜红色斑或呈米粒至稍大红色斑疹,密集对称,常从面颈部开始向躯干及四肢蔓延,1~5天内遍及全身,酷似猩红热或麻疹,是药疹最常见的一种。可伴高热、
头痛、全身不适等。患者一般全身状况良好,缺乏猩红热或麻疹的其他临床特征,自觉瘙痒。经过1周左右,重者2~3周,出现糠秕样或大小片状脱屑而愈。常见引起的药物为磺胺、青霉素、链霉素、巴比妥类、安替比林、酚酞等。若不及时停药、治疗,甚至重复用致敏药物,少数患者可演变为
剥脱性皮炎。
(2)重症多形红斑型:本型为重症药疹,症状类似恶性大疱性红斑。发病前可有全身倦怠、
头痛、寒战、发热、关节痛等,发疹部位主要在口腔、外阴部、肛门周围及其黏膜,亦可见于躯干、颜面、四肢。初发为大小不等、略呈水肿性红斑或斑丘疹,大小自指盖至各种钱币大,境界清楚,红斑表面可迅速出现大疱,疱液澄清或混有血液,疱壁较薄易破,破后呈红色糜烂面,干燥后结成浆痂(图1,2)。自觉症状有轻重不等瘙痒及疼痛。由于口腔黏膜受损,患者言语进食时均感痛苦。患者以儿童多见,病程为4周左右,在未用激素前其死亡率高达30%,在经过中亦可出现呼吸道损害引起支气管炎和肺炎,间有
胸腔积液,眼损害可致盲,可有严重的肾损害。
(3)
剥脱性皮炎:属重型药疹,发病前先有皮肤瘙痒、全身不适、寒战、高热、
头痛等前驱症,发病后类似
败血症的高热(39~40℃以上)。皮疹开始为弥漫性红斑、或有多数米粒大小红色小丘疹,皮损发展迅速,全身潮红水肿显著,倾向湿润糜烂,全身几无完肤,严重者浆液性渗出显著,浸湿被褥。全身因渗出物分解,有特异的腥臭味。继之结痂,如病情好转,红肿渐消退,全身出现大片叶状鳞屑脱落,犹如败叶(图3,4)。黏膜亦可受累,发生结膜炎、口腔炎及外耳道化脓。掌跖由于角质增厚,表皮剥脱时呈破手套或袜套状。全部病程长达2~3个月,由于卧床较久,极易继发
褥疮、支气管肺炎,甚至
败血症及心力衰竭等而致生命危险。易引起全身营养障碍,并可并发
黄疸性肝炎、蛋白尿等,值得注意。常见引起药物为砷剂、磺胺、氯丙嗪、青霉素、链霉素等。由砷剂引起者,治愈后遗留弥漫性色素沉着,特名为砷黑皮症,此外屡见毛发脱落、指、趾甲变厚,指甲上有横的贝奥(beau)线(表1~3)。
(4)大疱性表皮坏死松解型:本型是药疹中最严重的一种:
①发病急剧,常有高热(40℃左右),患者烦躁不安,重者神志恍惚,甚至
昏迷;
②皮损常先发于腋窝、腹股沟等部位。呈大片鲜红或紫红色斑,自觉
灼痛,迅速扩大并融合,一二天内可遍布全身,数天内变为棕黑色。表面出现疱壁菲薄松弛的大疱及表皮松解,形成皱纹样外观,Nikolsky征阳性。大疱极易破裂,破裂后形成深红色糜烂面(图5),酷似二度烧伤。
③口腔、支气管、食管、眼结膜等黏膜以及肝、肾、心等内脏均可受累。
④如及时适当治疗,无合并症者约3~4周可治愈,一般病程不超过一个月。如抢救不及时,可死于感染、毒血症、肾衰、肺炎或出血。
(5)固定性药疹:该型为常见的一型,其特点表现为:
①皮疹常为圆形或椭圆形水肿性红斑,大小自指盖至各种钱币大,微高出皮面,境界明显。常为一个或数个,分布不对称。愈后遗留暗褐色色素沉着斑,经久不退,有诊断价值。下次复发时,于原斑中央出现暗红色,边缘呈鲜红色,且较前扩大。每次复发时除原斑炎症显著外,并可有新的红斑出现(图6)。有时表面可有大疱,疱壁弛缓,易于破裂。自觉瘙痒。
②发病部位:皮肤黏膜均可累及,而以皮肤黏膜交界处如口周、外阴、肛门周围等处特别多见。数目较多时,亦可见于躯干、四肢等处。
③引起本型药疹的药物很多,最常见者为酚酞、磺胺、四环素、巴比妥类、安替比林等。交叉反应见于四环素族类药物,但磺胺药物激发试验未发现交叉反应。有些患者仅需微小药量即可发生固定性药疹。
(6)
湿疹皮炎型:急性者有红斑、丘疹、小疱、脓疱等;慢性者有皮肤干燥、浸润肥厚等,类似慢性
湿疹。自觉剧烈瘙痒。本型特点是先由外用药引起局部变应性
接触性皮炎,以后再内服或注射同一类似药物,出现全身泛发性
湿疹样改变,病程常在1个月以上。常见引起的药物为磺胺类、呋喃西林或抗生素类药物。
(7)
荨麻疹和血管水肿型:较常见,突然发病,自觉剧痒,可伴刺痛或触痛。随即全身出现大小、形态不一的红色风团,有的患者还出现口唇、眼睑及包皮红肿;重者喉头与声带水肿。可伴有发热、恶心、呕吐、
腹痛以及呼吸困难等。少数患者亦可为血清病样综合征、过敏性休克时的一个症状。它可以通过IgE介导、免疫复合物形成、药物直接作用于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和(或)改变花生四烯酸代谢等机制致病。药物亦可引起慢性
荨麻疹,阿司匹林常能加重病程。常见引起的药物为青霉素,其次为阿司匹林、非那西汀、苯巴比妥和血清制剂,如
破伤风抗毒素等。停药后风团持续时间较长,约几天至几个月。
(8)血清病型:多发生在用药后1~2周内,常有
荨麻疹、发热、关节酸痛和淋巴结肿大。与真性血清病相比,免疫复合物、低补体血症、血管炎和肾损害罕见。症状在停药后消退,大多数病例在反复应用可疑药物后仍可再发。在临床上类似血清病,尽管认为由免疫复合物依赖型免疫反应所致,但详细机制尚不清楚。引起的药物有青霉素、头孢菌素、磺胺、呋喃唑酮(痢特灵)、别嘌呤醇、二苯基乙内酰脲、非甾体抗炎药、放射造影介质等。
(9)光敏皮炎型:显著特点是发生在日光暴露部位,而未暴露部很少发生。由外用化学药物或内服而引起,皮疹形态与
湿疹相似,停用药物后皮疹仍可持续数周。当再次应用本药,加上光线照射皮肤可于48h内引起
湿疹样反应。常见引起的药物有磺胺类、噻嗪类利尿剂和酚噻嗪类、奎宁等。
(10)紫癜型:较少见,皮肤黏膜出现瘀斑、水疱、大疱、血疱、坏死等,血小板可减少。可伴发热、关节痛、
肝大及神经系统症状,引起的药物有磺胺、安替比林、非那西丁、阿司匹林、青霉素、链霉素、奎宁、苯巴比妥、苯妥英钠、麦角、颠茄、铋剂、砷剂、汞剂和碘化钾等。
(11)
红斑狼疮型:此型少见,有统计药物引起者占
系统性红斑狼疮的3%~12%。临床表现皮肤受累较少见,约有25%病例出现,无性别差异,肾和中枢神经系统病亦罕见,补体正常,抗dsDNA抗体阴性。常见引起的药物有普鲁卡因胺、肼苯达嗪、苯妥英钠、异烟肼以及灰黄霉素等50~100多种药。其发病机制尚不清楚。
(12)痤疮样型:皮肤损害和寻常性痤疮相似,发病缓慢,潜伏期长,多于服药后1~2月后发疹,停药后迁延数月方愈。主要由碘、溴剂(图7)及皮质类固醇激素或口服避孕药、异烟肼引起。
治疗
治疗:
1.全身治疗 ①立即停用一切可疑药物。②促进排泄:已进入体内的致敏药物,应尽力设法促进排泄,多饮水或静脉输液,给以泻剂或利尿剂等。③抗过敏治疗:抗
组胺类药物内服或注射,静脉注射硫代硫酸钠、钙剂等,内服维生素C。④皮质类固醇激素要早期、足量应用,尤其对病情较重、皮损广泛者要及早应用。
轻症者:一般给抗
组胺类药物、维生素C、或口服泼尼松30~40mg/d,病情缓解后减量以至停用。局部对症治疗。
重症者:如重症大疱性多形红斑型、剥脱性皮炎型、大疱性表皮坏死松解症型。应采取以下措施。
(1)早期给足量皮质类固醇激素,一般用静滴氢化可的松300~400mg或地塞米松7.5~15mg/d加维生素C 2~3g加入5%~10%
葡萄糖液1000~2000ml中静脉滴注,至病情缓解稳定后,改用泼尼松或地塞米松口服,注意勿过早减量。
(2)防止继发感染:
①视病情选用抗生素,在长期大剂量应用皮质类固醇激素或抗生素时,应注意继发真菌感染。
②严格采取消毒隔离措施,患者应住隔离室,病房定期消毒,被褥床单要及时更换、消毒,医护人员在治疗护理中要做到无菌操作。
③注意水电解质平衡,纠正电解质紊乱。
⑤加强护理:给高蛋白高碳水化合物饮食,病室保持温暖、通风,慎防患者受寒,防止发生褥疮,保持大便通畅。
⑥对口腔黏膜损害可涂布2%
冰片10%青黛甘油,用2%碳酸氢钠溶液或3%硼酸水漱口,外阴、肛门糜烂者用0.1%依沙吖啶(雷佛奴尔)溶液湿敷。眼部损害应选用适当眼药水或膏外用点眼。
⑦治疗期间必须随时注意全身及发疹情况。尤以对肝、肾、造血器官以及神经系统的功能状况,如发现有异常时,应及时予以相应处理。
2.局部治疗 原则为缓和对症,禁用性质剧烈或浓度过大的药物。可参照急性湿疹各期治疗原则处理。对全身糜烂面积过大的重症药疹患者,可酌用单软膏凡士林制为油纱布消毒后贴敷。